Несколько лет назад тема биохакинга стала широко обсуждаться в профессиональной среде и в сети. Американский миллионер Брайан Джонсон инвестирует в собственные эксперименты по продлению жизни десятки миллионов долларов, позиционируя себя как «The world’s most measured human». Несмотря на интерес к этой теме, многие методы биохакинга оказались по существу разновидностью здорового образа жизни для IT-специалистов: с множеством измерений, поиском «чудодейственных» препаратов и зачастую иллюзией благополучия, поддерживаемого за счёт психотропных лекарств (Сергей Фаге ежедневно принимает антидепрессанты; биохакер Аарон Трейвик скончался при употреблении кетамина) или пластической хирургии (как в случае Брайана Джонсона).
Вместе с тем крупные научные центры и биотехнологические стартапы с большим бюджетом ведут серьёзные исследования в области продления жизни. Получены даже Нобелевские премии, но на практике пока не удалось достичь заметных результатов: ни разработки биохимиков, ни работы генетиков не привели к устойчивому увеличению продолжительности жизни человека, несмотря на заявленные успехи отдельных энтузиастов.
В то же время существуют относительно простые и понятные закономерности, не требующие многомиллионных вложений или радикальных вмешательств в организм, но на которые обращают внимание немногие. Именно поэтому была подготовлена данная статья: чтобы подойти к теме с другой стороны — не с абстрактной точки зрения «вечной молодости», а с конкретной, легко измеряемой и практической перспективы. На этом примере будет проанализировано, какие методы действительно способны замедлить старение, а какие являются лишь мифом.
Материал разделён на три части. В первой части даётся простое и практическое определение «молодости». Во второй рассказывается, как измерить её «запас». В третьей рассматриваются способы продления молодости, а также направления, которые потенциально могут оказаться результативными, а не бесперспективными.
Основное внимание уделено женскому организму: женское старение биологически более запрограммировано, лучше изучено и легко измеряется. Для того чтобы оценить, насколько быстро женщина будет стареть, не требуется многократно дорогая диагностика — достаточно нескольких простых тестов. У мужчин механизмы старения менее детерминированы, однако, как мы увидим, имеют сходные закономерности.
Почему одни женщины заметно теряют молодость уже в 30 лет, а другие сохраняют привлекательность до 50? Как определить, сколько «молодости» осталось именно вам? Можно ли замедлить ход времени? Ключевые ответы к этим вопросам связаны с клетками, но не со стволовыми, а с половыми клетками, а также с понятием фертильности — способности к воспроизводству.
Известно, что чем моложе женщина, тем выше её фертильность. В то же время верно и обратное: чем выше репродуктивный потенциал женщины, тем медленнее протекают процессы её старения и тем больше времени остаётся до наступления менопаузы и конца жизни.
Репродуктивный потенциал женщины определяется количеством половых клеток (яйцеклеток), заложенных и хранящихся в её яичниках. В течение всей жизни новые яйцеклетки не образуются — расходуются лишь имеющиеся. И уменьшение числа половых клеток в значительной мере определяет возрастные изменения организма.
Наступление менопаузы у женщины определяется не возрастом, а количеством яйцеклеток и скоростью их расходования. Менопауза наступает тогда, когда число яйцеклеток уменьшается до порогового уровня — примерно 1000 клеток в каждом яичнике. Чем больше яйцеклеток девушка получает при рождении, тем дольше сохраняется её репродуктивная и биологическая молодость.
У эмбрионов обоих полов половые клетки формируются ещё до рождения:
- Первичные половые клетки (primordial germ cells), мигрировавшие в половые железы, подвергаются ряду делений и преобразований. У мальчиков они превращаются в сперматогонии (Spermatogonial stem cells), которые сохраняют способность к дальнейшему делению и формированию сперматозоидов.
- У девочек результатом этого процесса становятся ооциты — практически полностью сформированные яйцеклетки. После рождения новые яйцеклетки не появляются, поэтому их число лишь уменьшается по мере расходования.
Максимальное количество половых клеток достигается примерно на 4–5 месяце внутриутробного развития: у девочек в обоих яичниках формируется от 7 до 10 миллионов ооцитов, у мальчиков — около 3 миллионов сперматогоний в обоих яичках.
Дальнейшая динамика количества половых клеток у девочек такова:- При рождении суммарное число яйцеклеток сокращается до 0,5–1 миллиона.
- К началу полового созревания остаётся примерно 300 тысяч ооцитов.
- Когда запас фолликулов опускается до 10 тысяч, репродуктивная функция значительно снижается.
- По достижении уровня около 2000 ооцитов (около 1000 в каждом яичнике) наступает менопауза.
Биологический процесс старения у женщин тесно связан с уменьшением количества яйцеклеток в их яичниках. В эволюционном контексте биологическая и репродуктивная молодость находятся в прямой взаимосвязи. Эволюция «заинтересована» в сохранении здоровья организма до тех пор, пока он способен к воспроизведению потомства. Наличие жизнеспособных яйцеклеток обеспечивает женщине поддержание хорошего здоровья, необходимого для успешного рождения и воспитания потомства. Половые гормоны и иммунная система выполняют роль защитного механизма, который снижает риск развития многих заболеваний. С наступлением менопаузы этот защитный эффект ослабевает, что сопровождается резким увеличением вероятности заболеваний сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета, онкологических заболеваний, остеопороза и когнитивных нарушений. На этом этапе функциональные системы организма начинают быстро деградировать. Исследования как эпидемиологического, так и лабораторного характера подтверждают наличие связи между возрастом наступления репродуктивного старения и продолжительностью жизни. Современные данные указывают на то, что «центральный переключатель старения» может быть заложен именно в репродуктивной системе.
Большинство млекопитающих в природных условиях не доживают до окончания репродуктивного периода, а если и достигают этого этапа, то их продолжительность жизни после завершения размножения обычно невелика. Репродуктивное старение сопровождается общим соматическим старением и возрастанием риска смертности. Это относится и к человеку: археологические данные свидетельствуют, что в прошлом лишь небольшое количество людей переживало значительный пострепродуктивный период. Средняя продолжительность жизни в тех условиях составляла приблизительно 30–50 лет.
Тем не менее, при благоприятных условиях продолжительность жизни может увеличиваться в 1,5–2 раза. Многие домашние животные, получая надлежащий уход, способны прожить после окончания репродуктивного периода дополнительный срок, сопоставимый с самим репродуктивным. Например, у мышей репродуктивный период завершается в возрасте 1,5–2 года; в естественной среде они редко доживают до этого возраста, но в домашних условиях могут прожить до 3–4 лет. Коровы и кошки перестают размножаться в возрасте 8–12 лет, однако при хорошем уходе отдельные особи живут до 16–20 лет. У женщин возраст наступления менопаузы варьируется в диапазоне 40–60 лет, тогда как максимальная продолжительность жизни людей достигает 80–120 лет. В языковом сознании человека это разделение отражается в выражениях «первая половина жизни» (детство и молодость) и «вторая половина жизни» (пострепродуктивный период).
Это означает, что репродуктивный период млекопитающих определяет не только период биологической молодости и здоровья, но также и общую продолжительность жизни вида. Средняя продолжительность жизни (в естественных условиях) ≈ возраст завершения размножения. Максимальная продолжительность жизни ≈ возраст завершения размножения * (1.5 ÷ 2)
Поскольку у женских особей репродуктивный период заканчивается с исчерпанием запасов пригодных для оплодотворения яйцеклеток, из этого следует вывод: ЧЕМ БОЛЬШЕ ЯЙЦЕКЛЕТОК ЗАКЛАДЫВАЕТСЯ ПРИ РОЖДЕНИИ И ЧЕМ МЕДЛЕННЕЕ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ, ТЕМ БОЛЕЕ ДОЛГОЙ ЯВЛЯЕТСЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ВИДА. Эта закономерность иллюстрируется следующей графикой:
Ранее существовало мнение, что продолжительность жизни животных зависит преимущественно от их размера. Однако выяснилось, что решающим фактором является не масса тела, а величина овариального резерва — количество яйцеклеток в яичниках. У большинства млекопитающих с увеличением массы тела пропорционально растут размеры яичников и число яйцеклеток, но данное правило имеет исключения.
Для иллюстрации рассмотрим сравнение мыши и голого землекопа. Несмотря на примерно одинаковую массу тела, количество яйцеклеток у самок этих грызунов отличается почти в 100 раз, что отражается на значительной разнице продолжительности жизни данных видов.
В качестве обратного примера можно рассмотреть человека и слона. Масса тела этих видов отличается примерно в 50 раз, однако количество яйцеклеток и скорость их расходования у них сопоставимы. Вследствие этого жизненные этапы у человека и слона имеют сходные временные рамки.
Замечание: У пожилых слонов основной причиной смерти является голод, вызванный износом зубов. При наличии специализированной стоматологической помощи максимальная продолжительность жизни слонов могла бы приблизиться к 100 годам.
Следует учитывать, что до сих пор рассматривались усреднённые значения количества яйцеклеток. На самом деле количество половых клеток у особей одного вида при рождении может существенно варьироваться, что обуславливает индивидуальные особенности темпов старения.
Вернувшись к человеку, стоит отметить, что при рождении среднестатистическая девочка имеет около 300 тысяч яйцеклеток в каждом яичнике. При этом существуют женщины с значительно меньшим запасом — около 35 тысяч яйцеклеток в каждом яичнике, что связано с ранним наступлением менопаузы (примерно к 40 годам) и ускоренным процессом старения. В то же время некоторые женщины рождаются с количеством яйцеклеток до 2,5 миллионов в каждом яичнике, что связано с более поздним наступлением менопаузы (до 60 лет) и замедленным процессом старения.
Именно по этой причине некоторые женщины начинают испытывать признаки старения уже в возрасте 30–40 лет, тогда как другие сохраняют молодость и хорошее здоровье до 50–60 лет. Основным фактором, объясняющим разницу до 20 лет, являются яйцеклетки. ЧЕМ БОЛЬШЕ У ЖЕНЩИНЫ ЯЙЦЕКЛЕТОК, ТЕМ ПОЗДНЕЕ НАСТУПАЕТ МЕНОПАУЗА И МЕДЛЕННЕЕ ПРОИСХОДИТ ПРОЦЕСС СТАРЕНИЯ. Женщины с большим числом яйцеклеток и более поздним началом менопаузы демонстрируют более медленные темпы эпигенетического старения по сравнению с женщинами, у которых менопауза наступает раньше.
Поскольку продолжительность репродуктивного периода влияет не только на скорость биологического старения, но и на продолжительность жизни вида, данная закономерность подтверждается и в пределах одного вида. Женщины с высокой фертильностью и поздним наступлением менопаузы статистически имеют более долгую продолжительность жизни. В то же время сниженная фертильность и ранняя менопауза до 40 лет ассоциируются с сокращением продолжительности жизни и повышенной смертностью. Аналогичные тенденции наблюдаются и у других млекопитающих, таких как обезьяны и слоны: особи с пониженной фертильностью, как правило, живут меньше. Среди грызунов, например, голый землекоп и его родственный вид Fukomys — уникальные примеры долгожительства, достигающего более 20 лет. Социальная структура этих животных напоминает колонии насекомых, где репродуктивная функция принадлежит ограниченному числу особей, а остальные выполняют трудовые функции. Исследования показали, что размножающиеся особи стареют медленнее и живут в 1.5–2 раза дольше по сравнению с неразмножающимися Extended Longevity of Reproductives Appears to be Common in Fukomys Mole-Rats (Rodentia, Bathyergidae).
Учитывая, что у большинства видов максимальная продолжительность жизни примерно в 1.5–2 раза превышает возраст окончания репродуктивного периода, можно предположить, что подобная зависимость справедлива и для отдельных индивидов. На этой основе сформулирована ГИПОТЕЗА: Максимальная продолжительность жизни женщины ≈ возраст наступления менопаузы * (1.5–2) .
Анализ двух групп женщин, рожденных в 1896 году, показал, что среди тех, кто дожил до 100 лет и более, в четыре раза чаще встречались женщины, рожавшие в возрасте около 40 лет, чем среди женщин, умерших к 73 годам. Для женщин, рожавших в более зрелом возрасте, менопауза обычно наступала после 50 лет.
Таким образом, можно утверждать, что у каждого человека существует некий «резерв долговечности» или, как обозначают биологи, «запас прочности», который в значительной мере определяет длительность молодого возраста и потенциальную продолжительность жизни. Этот резерв следует правильно использовать для достижения максимума от отведённого ресурса жизни. Важно отметить, что у разных людей исходный запас долговечности существенно различается, и у женщин его можно оценить посредством корреляции с количеством яйцеклеток в яичниках.
Поскольку женщины, рождающиеся с разным числом яйцеклеток, демонстрируют различные темпы старения, в клинической практике широко применяется понятие ИНДИВИДУАЛЬНОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО или РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА. Репродуктивная молодость определяется не календарным возрастом, а оставшимся временем до утраты фертильности. Чем больше у женщины осталось лет до наступления менопаузы, тем моложе её биологический возраст. Для оценки потенциала старения и оставшегося периода репродуктивной функции врачи измеряют так называемый «овариальный резерв».
ОВАРИАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ — это количество яйцеклеток, сохранившихся в яичниках на конкретный момент времени.
Методы оценки овариального резерва
Непосредственный подсчёт сотен тысяч микроскопических яйцеклеток, находящихся в яичниках, невозможен. Поэтому на практике применяются косвенные методы оценки овариального резерва. Одним из наиболее эффективных является ПОДСЧЁТ АНТРАЛЬНЫХ ФОЛЛИКУЛОВ — малых фолликулов, визуализируемых при ультразвуковом исследовании. Перед рассмотрением методики подсчёта стоит разобраться в структуре и функциях фолликулов, а также понять, как происходит исчезновение яйцеклеток.
Процесс исчезновения яйцеклеток и биологические часы
Каждая яйцеклетка в яичнике окружена специализированной клеточной оболочкой, обеспечивающей её защиту и питание. Такая оболочка называется ФОЛЛИКУЛОМ (в переводе с латинского — «мешочек» или «пузырёк»).
Большая часть фолликулов с содержащимися в них яйцеклетками находится в яичниках в состоянии покоя, называемом «примордиальным» (primordial или non-growing follicles pool). Эти покоящиеся фолликулы и образуют основной овариальный, или фолликулярный, резерв женщины.
При этом небольшая часть покоящихся фолликулов регулярно активируется — процесс называется follicles recruitment — и начинает проходить многоэтапный рост. В среднем у молодых женщин активируется около 20–30 фолликулов в день, что составляет примерно 1000 фолликулов в месяц. У женщин около 40 лет этот показатель снижается и составляет приблизительно 100 активируемых фолликулов в месяц. Скорость активации возрастает с возрастом, что приводит к постепенному истощению овариального резерва.
До наступления половой зрелости ВСЕ активированные фолликулы подвергаются гибели на различных этапах своего развития.
С началом менструального цикла и под влиянием половых гормонов небольшой процент активированных фолликулов избегает разрушения. Эти выжившие фолликулы продолжают расти и значительно увеличиваются в размере.
По мере увеличения размера в фолликулах формируется полость, заполненная жидкостью, что придаёт им внешний вид пузырьков, в каждом из которых располагается одна яйцеклетка. Такие фолликулы получили название антральных (от латинского слова antrum — «полость»). Благодаря этой полости антральные фолликулы можно визуализировать с помощью ультразвукового исследования.
Таким образом, на начало каждого менструального цикла в яичниках формируется не отдельный фолликул, а группа, которая в медицинской терминологии называется когортой антральных фолликулов. Все эти фолликулы относятся к одному поколению или возрастной группе. В клинической практике преимущественно оценивают именно количество фолликулов, так как именно их рост и развитие контролируется при ультразвуковом обследовании.
Размер овариального резерва женщины определяет количество фолликулов, которые могут вступать в фазу роста и достигать стадии крупных антральных фолликулов. Следовательно, число антральных фолликулов, видимых на УЗИ, является косвенным индикатором общего количества фолликулов в яичниках. У молодых женщин ежемесячно образуется примерно 20–40 антральных фолликулов, тогда как к периоду наступления менопаузы их число снижается практически до нуля.
Когорта антральных фолликулов интенсивно растёт примерно до 8–11-го дня менструального цикла. Все эти фолликулы потенциально могут созреть и быть оплодотворены, однако лишь один из них становится доминантным, достигает овуляции, а остальные подвергаются атрезии и подвергаются разрушению.
Следовательно, в процессе естественного отбора участвуют не только сперматозоиды, но и яйцеклетки — лишь незначительная часть фолликулов (приблизительно 1 из 1000) достигает полной зрелости и овуляции.
Точное время, необходимое для полного роста фолликула от стадии активации до овуляции, трудно определить. Ранее считалось, что этот процесс занимает несколько месяцев, однако современные исследования показывают, что развитие фолликула может длиться более года. Таким образом, пробуждённый фолликул проходит длительный этап роста и созревания, обеспечивая готовность яйцеклетки к выходу из яичника и последующему оплодотворению. В этот период фолликул проходит множество стадий, включая те, на которых он становится чувствительным к гормональным влияниям и воздействию внешних факторов. Это необходимо учитывать при планировании беременности.
Процесс пробуждения, роста и гибели фолликулов, постоянно протекающий в яичниках женщины, называют фолликулогенезом. Он начинается ещё во внутриутробном периоде и продолжается до полного истощения запаса яйцеклеток, что соответствует наступлению менопаузы. По сути, именно этот процесс и отражает понятие БИОЛОГИЧЕСКИХ ЧАСОВ, определяющих репродуктивный потенциал и скорость старения женского организма.
Процесс фолликулогенеза и постепенного расходования яйцеклеток в организме женщины является непрерывным и необратимым. Даже при отсутствии овуляции, например, во время беременности, грудного вскармливания или приема гормональных контрацептивов, запас яйцеклеток не сохраняется — они продолжают погибать. На сегодняшний день не существует методов, способных увеличить количество яйцеклеток или улучшить их качество.
Единственным способом действительно продлить репродуктивный и биологический потенциал женщины является рождение девочки с максимально возможным исходным количеством яйцеклеток, а также замедление их расходования в течение жизни (подробный разбор этого вопроса представлен в заключительной части статьи).
Современные репродуктивные технологии позволяют приостановить ход репродуктивного времени путем криоконсервации яйцеклеток.
Репродуктивные технологии и отсроченное материнство
Феномен, при котором в каждом менструальном цикле развивается множество антральных фолликулов, но только один из них достигает стадии овуляции (так называемый «доминантный» фолликул), лежит в основе вспомогательных репродуктивных методик. Медицинские специалисты научились подавлять влияние доминантного фолликула на остальные растущие вместе с ним, что позволяет в стимулированном цикле получить созревание сразу 10–30 фолликулов. После этого яйцеклетки из всех этих фолликулов извлекают и замораживают.
Таким образом формируется «репродуктивный резерв» в молодом возрасте, когда яйцеклетки обладают наилучшим качеством. Оптимальным периодом для криоконсервации, а также для естественного зачатия считается возраст 18–27 лет, который соответствует максимальному качеству половых клеток.
Мужская репродуктивная система
В отличие от женской репродуктивной системы, у мужчин сперматозоиды образуются и обновляются непрерывно в течение всей жизни. Поэтому процесс мужского старения менее жестко связан с возрастом, чем у женщин. Теоретически мужчина способен сохранять фертильность на протяжении длительного времени.
Тем не менее, на практике качество спермы с возрастом ухудшается: снижается объем эякулята и подвижность сперматозоидов, увеличивается доля мертвых и аномальных клеток. Со временем мужчины также теряют естественную фертильность, и наступает момент, когда спермограмма становится непригодной для естественного оплодотворения. Утрата мужской фертильности является аналогом менопаузы у женщин, но этот процесс менее строго коррелирует с возрастом — мужчины могут становиться отцами и после 50 лет. Обычно снижение качества спермы начинается после 40 лет, а наиболее выраженное ухудшение наблюдается после 55 лет.
Интересно, что несмотря на эти существенные различия, у мужчин, как и у женщин, существует тесная взаимосвязь между фертильностью и общим состоянием здоровья. Чем выше показатели спермы, тем лучше здоровье мужчины и ниже риск различных заболеваний и смертности. Особенно значимым является полный отказ от фертильности, который, подобно наступлению менопаузы у женщин, ассоциируется с увеличением частоты онкологических, сердечно-сосудистых, метаболических и аутоиммунных заболеваний, а также служит предиктором госпитализаций и смертности.
Аналогом женского овариального резерва у мужчин являются сперматогонии — исходные клетки, из которых формируются сперматозоиды. Они закладываются еще на эмбриональной стадии развития и представляют собой мужской репродуктивный резерв. С возрастом количество сперматогоний в яичках постепенно уменьшается, подобно тому, как снижается запас яйцеклеток в женских яичниках. Например, у пожилых мышей плотность сперматогоний в яичках в 60 раз ниже, чем у молодых особей.
Несмотря на теоретическую способность сперматогоний к бесконечному делению, на практике они стареют и теряют свою способность к сперматогенезу. Аналогично происходит атрофия и снижение объема яичек, что в совокупности ведет к мужскому бесплодию.
Следовательно, качество спермы отражает состояние мужского репродуктивного резерва, подобно тому, как количество и качество антральных фолликулов отображает овариальный резерв женщины.
Влияние исходного количества сперматогоний, заложенных в мужских гонадах в эмбриональном периоде, на дальнейшую фертильность и процессы старения изучено недостаточно. Известно, что при снижении плотности сперматогоний ниже определенного порогового уровня мужчина теряет фертильность независимо от возраста. Исследования мальчиков, прошедших химиотерапию, показали, что количество сперматогоний в ткани яичек уменьшается примерно в 10–20 раз, что ведет к пожизненной стерильности.
В остальном, учитывая ограниченность данных, выводы основываются в основном на аналогиях с женской репродуктивной системой. Однако многочисленные исследования подтверждают, что качество спермы является важным биомаркером общего состояния мужского здоровья и надежным предиктором его биологического возраста. Таким образом, среди диагностических тестов для оценки здоровья и определения биологической молодости мужчины спермограмма должна рассматриваться как один из ключевых анализов.