Медицина по фактам: Почему доказательная медицина бывает более доступна и эффективна?

Ранее в медицине авторитет врача часто играл решающую роль в выборе методов лечения. Если уважаемый специалист рекомендовал использовать кровопускания или прикладывать примочки с ртутью, это воспринималось как эффективное лечение. Медицина развивалась постепенно, и до середины XX века многие методы лечения зависели от мнений ведущих ученых и их последователей. Например, если жена часто страдала от истерики или ребенок был капризным, такие заболевания могли лечиться с помощью лоботомии. Специальные машины, предназначенные для этого, использовались на дому. Процедура заключалась в следующем: нож для колки льда вставлялся в глазницу пациента, и легким ударом молотка через орбитальную стенку разрушались лобные доли мозга. Этот метод считался эффективным, поскольку был рекомендован авторитетными специалистами и использовался для лечения "буйных" пациентов, шизофреников и людей с нарушенным поведением. После процедуры пациенты становились спокойными, но многие из них оставались инвалидами, а около 6% умирали во время операции. Современная медицина основывается на строгих стандартах, таких как GMP, GTP и GCP, которые обеспечивают безопасные и этичные методы лечения через использование двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и этических комитетов. Сегодня медицина ориентирована на доказательность и этическое проведение клинических исследований.

В этой статье мы рассмотрим:

• Этические принципы экспериментов на людях.
• Когда плацебо не должно быть использовано. Пример эксперимента с сифилисом.
• Как проводятся клинические испытания.
• Почему зелёнка — не эффективное средство.
• Современные методы лечения эпилепсии, мигрени и других заболеваний.

Этичность экспериментов на людях

Сиро Исии — командир отряда 731

Вторая мировая война стала одной из самых трагичных страниц в истории человечества. Миллионы семей были разрушены, а многие жизни унесены. Вопрос о правомерности использования данных, полученных в ходе преступных медицинских экспериментов нацистов и японского отряда 731, стал актуален после окончания войны. Отряд 731 проводил эксперименты с биологическим оружием на военнопленных в Китае. После войны научные сообщества столкнулись с дилеммой. Многие журналы отказывались публиковать исследования, опирающиеся на данные, полученные в таких условиях. В результате был достигнут консенсус: несмотря на чудовищный характер этих экспериментов, их результаты могут быть полезны для медицины. Однако все будущие медицинские исследования должны проводиться в строгом соответствии с принципами безопасности и информированности участников.

Иллюстрация из архивов медицинских экспериментов в Дахау. «Эффект от комбинированной термообработки: тёплая ванна, махровые полотенца и стойка с прожекторами».

Гибель множества людей во время экспериментов по переохлаждению сыграла важную роль в развитии современных методов контролируемой гипотермии, что, в свою очередь, повысило выживаемость пациентов с обширными инфарктами миокарда и ишемическими инсультами. Преступные эксперименты отряда 731 также предоставили ценную информацию, которая впоследствии позволила разработать эффективные методы борьбы с чумой и другими особо опасными инфекциями. Современные клинические исследования начинают только после того, как проведены молекулярные и клеточные исследования, а также испытания на мелких и крупных животных. Доклинические исследования зависят от используемых моделей, и на этом этапе собирается максимально возможное количество данных для минимизации рисков для участников. Только после этого разрабатывается подробный дизайн исследования, который должен быть одобрен как экспертами в регуляторных органах, так и этическими комитетами. Расследование преступлений нацистов в рамках Нюрнбергского процесса стало основой для разработки этических стандартов, на которых построены большинство современных международных конвенций.

Фазы клинических испытаний

Фазы испытаний препаратов, иллюстрация ВОЗ.

Фаза 1

Исследования на 50 добровольцах. На этом этапе препарат вводится небольшой группе, обычно состоящей из здоровых молодых людей. Основные цели фазы:

• Определение возможного вреда от применения препарата.
• Изучение побочных эффектов.
• Поиск оптимальной дозировки.

Фаза 2

Включает до 500 человек. На этом этапе проводятся расширенные исследования безопасности, а также собираются первые данные об эффективности препарата. Исследования проводятся на пациентах с целевой патологией, как правило, без сопутствующих заболеваний. Что анализируют:

• Эффективность препарата для лечения патологии.
• Побочные эффекты.
• Сравнение с плацебо.

Фаза 3

Третий этап обычно охватывает до 1000 человек, хотя размер выборки может значительно увеличиваться в зависимости от вариабельности основного изучаемого параметра и предполагаемого эффекта. Например, для доказательства эффекта препарата, снижающего риск смерти от заболевания на 1:1000, потребуется исследование на значительно более крупной выборке и в течение нескольких лет. Этот этап подтверждает эффективность препарата и сравнивает его с другими методами лечения. Препарат исследуется на пациентах разных возрастных групп и с различными сопутствующими заболеваниями. Основные задачи:

• Подтверждение эффективности препарата для лечения заболевания.
• Сравнение эффективности препарата с другими методами лечения, обычно с одним из стандартных препаратов.

На фазе 2 возникает вопрос: зачем необходимо плацебо? Плацебо-контролируемые исследования являются основой доказательной медицины. Множество людей утверждают, что им помогает гомеопатия, но эти заявления субъективны. Возможно, аналогичный эффект мог бы быть вызван плацебо. Поэтому в исследованиях важно выяснить, какой эффект дает плацебо и насколько он отличается от эффекта исследуемого препарата.

Эксперимент с лимонами

Один из первых строгих клинических экспериментов был проведён в мае 1747 года военным хирургом Джеймсом Линдом. На британском фрегате «Солсбери» у моряков началась цинга. Линд отобрал 12 больных и разделил их на пары, разместив в отдельных кубриках. Каждой группе была назначена определённая добавка к пище:

1. Литр сидра ежедневно.
2. 25 капель купоросного эликсира (предположительно раствор серной кислоты).
3. 6 столовых ложек уксуса перед едой.
4. Стакан морской воды ежедневно.
5. По 2 апельсина и лимону ежедневно.
6. Паста из чеснока, горчицы, сушёного редиса и масла мирры.

В результате моряки, получавшие апельсины и лимоны (пятая группа), вернулись к обычной жизни и начали помогать ухаживать за остальными больными.

Этика использования плацебо

Не всегда возможно применять пациентов, получающих плацебо, в качестве контрольной группы. Например, существуют уже действующие протоколы лечения онкологических заболеваний. Пусть они и не идеальны, но статистически значимо увеличивают продолжительность жизни пациента. В таких случаях этический комитет не разрешит использование плацебо, и вместо этого будет применяться активный контроль, представленный стандартным лечебным протоколом. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) устанавливает, что плацебо может использоваться только в двух случаях:

1. Когда не существует эффективного способа лечения заболевания.
2. Когда есть убедительные научные обоснования для использования плацебо для оценки эффективности или безопасности препарата, и при этом пациенты, получающие плацебо или не получающие лечения, не будут подвергаться риску серьёзного или необратимого ущерба здоровью.

Эксперимент в Таскиги

В 1932 году в США департамент здравоохранения начал в городе Таскиги исследование естественного течения сифилиса на 399 афроамериканцах. Целью эксперимента было изучение последствий длительного отсутствия лечения. Пациенты не были проинформированы о своём диагнозе и не знали, что участвуют в клиническом исследовании. Исходно предполагалось, что пациенты будут наблюдаться в течение 6–9 месяцев, а затем начнут получать лечение. Однако из-за недостатка средств фонд Розенвальда, финансировавший исследование, отказался от его поддержки, и закупка медикаментов не состоялась. В 1947 году было установлено, что пенициллин эффективно лечит сифилис, однако исследование в Таскиги продолжилось, а протокол не был изменён. Условия эксперимента становились всё более жесткими. Чтобы вынудить пациентов пройти болезненные процедуры, такие как спинальная пункция, им обещали оплатить расходы на похороны в случае их смерти. Исследование было прекращено только в 1972 году после того, как информация об эксперименте была опубликована в СМИ. Из 399 участников умерло 325 человек, 28 из которых — от сифилиса, а 100 — от его осложнений. Также 40 партнёров участников были заражены, а 19 детей родились с врождённым сифилисом. В 1997 году президент Билл Клинтон принёс официальные извинения за этот эксперимент, но он оставил серьёзные проблемы с доверием среди афроамериканского населения к медицинским исследованиям. Лишь после Второй мировой войны с введением Нюрнбергского кодекса и Хельсинкской декларации стали защищаться основные права участников исследований. Сейчас почти все клинические исследования используют существующие эффективные методы лечения в качестве контрольных, а в случае исторического контроля сравнение происходит с данными прошлых исследований.

Исследования вакцин от SARS-CoV-2

Плацебо-контролируемый дизайн клинического исследования Спутник V Полтора года назад начались клинические испытания вакцин от коронавируса. Исследования использовали стандартный дизайн: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, при котором ни врач, ни пациент не знали, что находится в флаконе. Эта информация оставалась скрытой до финальной стадии, когда все данные были собраны и проанализированы. Этот метод позволяет объективно оценить эффективность препарата. Однако спустя несколько месяцев, когда было принято решение начать массовую вакцинацию с незавершённой третьей фазой, испытуемые оказались в трудной ситуации. Из-за эпидемиологической ситуации большинство участников ожидали получить вакцину, но могли получить плацебо, в то время как другие могли свободно получить настоящий препарат. Участники исследования должны были дождаться завершения испытаний, чтобы узнать, в какую группу они попали.

Фуфломицины, оксолиновая мазь и зелёнка

Уровни убедительности доказательств по типам исследований

Доказательная медицина предполагает, что все методы лечения, препараты и вакцины должны соответствовать строгим критериям доказательности. Начало доказательной медицины принято отсчитывать с 1979 года, когда в Канаде начали оценивать эффективность вмешательства, основываясь на качестве полученных доказательств. Мнения экспертов полезны, но имеют меньшую значимость, чем данные, полученные с помощью исследований типа «случай-контроль», и тем более рандомизированных контролируемых исследований. Наивысшим уровнем доказательности считаются метаанализы и систематические обзоры. Одной из крупнейших организаций, занимающихся систематическими обзорами, является Cochrane, которая отбирает научные публикации по строгим критериям, включающим дизайн эксперимента и другие параметры. На основе этих исследований составляются метаанализы, которые служат основой для национальных клинических рекомендаций и протоколов лечения.

Раствор бриллиантового зелёного

В России возникает проблема с применением методов лечения, разработанных до появления доказательной медицины. Например, анилиновый краситель «бриллиантовый зелёный» до сих пор широко используется в стране, несмотря на отсутствие подтверждённой эффективности. Большинство исследований его действия проводились только in vitro и не соответствуют современным стандартам клинических исследований. Это не означает, что препарат не работает, но использование его без строгих научных подтверждений противоречит принципам доказательной медицины. К аналогичным проблемам относится и оксолиновая мазь, эффективность которой не доказана в vivo, а также использование так называемых фуфломицинов. В этих случаях предпочтительнее использовать препараты, которые прошли необходимые клинические исследования и доказали свою эффективность.

Почему доказательная медицина может быть более экономичной

Многие считают, что доказательная медицина обязательно требует использования дорогих препаратов и высокозатратных диагностических процедур. Однако это не всегда так. Рассмотрим пример назначения врача, работающего по стандартам доказательной медицины, и врача, использующего традиционные методы. В традиционной клинике/поликлинике:

• Применение интерферонов в виде капель для носа.
• Использование антибиотиков в виде глазных капель.
• Ректальные свечи с интерферонами.
• Гомеопатические препараты для стимулирования иммунной системы.
• Иммуномодуляторы с неопределённым механизмом действия, не применяемые в других странах.
• Разные витамины, в том числе с международных онлайн-платформ.
• Применение антибиотиков на ранних стадиях заболевания.
• Жаропонижающие средства.

В клинике, ориентированной на доказательную медицину:

• Рекомендация пить больше жидкости.
• При болях в горле можно использовать мороженое, тёплое питьё или леденцы с анестетиками.
• При высокой температуре и её плохом переносе — жаропонижающие.
• Для лечения насморка — солевые растворы, при необходимости сосудосуживающие средства на срок до 3 дней.

Для большинства заболеваний не требуется использование дорогих или уникальных методов. Часто достаточно простых и недорогих средств.

Новые подходы в лечении эпилепсии, мигрени и расстройств обмена холестерина

Научные исследования и принципы доказательной медицины в последние годы значительно способствовали прогрессу в лечении различных заболеваний. Врачи объединяются в профессиональные сообщества, участвуют в конференциях и разрабатывают клинические рекомендации, основанные на качественных исследованиях.

Эпилепсия

Современные протоколы лечения эпилепсии предполагают, в некоторых случаях, хирургическое вмешательство. Такой подход значительно увеличивает вероятность ремиссии, причём статистика показывает улучшение у 50-80% пациентов. Хирургическое лечение может быть рекомендовано, если:

• Пациент пробовал как минимум два противосудорожных препарата, но приступы продолжаются.
• Эпилептические приступы начинаются в одной определённой области головного мозга, где можно безопасно провести операцию.
• Приступы связаны с другими заболеваниями, такими как опухоли или инсульты, что делает операцию необходимой.

Мигрень

Мигрень — это не просто головная боль, а тяжёлый болевой синдром, который не поддаётся обычным анальгетикам. При мигрени стандартные обезболивающие средства могут вызвать ухудшение состояния. По данным исследований, мигренью страдает около 20% населения. В 2019 году на международном рынке был представлен препарат Иринэкс (эренумаб), предназначенный для профилактики мигрени. С 2020 года препарат также доступен в России. Эренумаб представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует рецептор кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP), играющего ключевую роль в развитии приступов мигрени. Исследования показали, что среди пациентов, получавших терапию эренумабом, у 50% наблюдалось уменьшение числа дней с приступами мигрени в два раза, а у каждого четвёртого пациента приступы значительно уменьшились после года лечения. Преимущества:

• Воздействие на один из ключевых механизмов мигрени — блокирование рецепторов к CGRP.
• Единовременное введение препарата в месяц вместо ежедневного приёма лекарств.
• Низкий уровень побочных эффектов, сопоставимый с эффектом плацебо.

Недостатки:

• Высокая стоимость, как и у большинства биоинженерных препаратов. Средняя цена дозы 70 мг эренумаба составляет около 20 000 рублей в России.

Обмен холестерина

Повышенные уровни холестерина значительно увеличивают риски развития кардиоваскулярных заболеваний. Это может привести к ишемическому инсульту, инфаркту миокарда и другим сердечно-сосудистым проблемам. Метаанализ, основанный на данных около 1 000 000 человек, показал, что повышение уровня холестерина на 1 ммоль/л увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний на 24%. Недавно в этой области произошёл значительный прорыв благодаря клиническим исследованиям, посвящённым ингибиторам PCSK9, таким как эволокумаб (Репата) и алирокумаб (Пралуэнт). Эти препараты не только эффективно снижают уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но и доказано уменьшают риски серьёзных сердечно-сосудистых событий. Таким образом, пациенты, страдающие от генетических нарушений обмена холестерина, могут значительно снизить риск инсульта в молодом возрасте. На основе этих данных Европейское общество кардиологов включило эти препараты в клинические рекомендации.

Значение доказательной медицины

Научный метод не является идеальным инструментом, однако это лучший подход, который у нас есть. Врачи, использующие принципы доказательной медицины, обладают рядом важных преимуществ в лечении пациентов:

• Они не назначают препараты, не имеющие доказанной эффективности, такие как интерфероны, которые не показали своей результативности в клинических исследованиях.
• Они избегают агрессивных хирургических вмешательств, если есть возможность применить менее инвазивные терапевтические методы или эндоскопические процедуры, которые доказали свою эффективность.
• Они регулярно обновляют свои знания, изучая новые клинические рекомендации, как отечественные, так и международные, поскольку медицинские технологии и методы лечения постоянно развиваются.

Этот подход к лечению пациентов важен, потому что он основывается на использовании самых современных и эффективных методов, что позволяет достигать наилучших результатов в лечении заболеваний.